印度 塞瑞替尼 在 克唑替尼 进展后 mPFS达12.9个月

浏览:7 作者: 来源: 时间:2019-11-07 分类:资讯动态
非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的85%~90%,约2%~7%的NSCLC患者存在间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。ALK重排(或ALK阳性)的发现促进了以ALK为靶点的酪氨酸激酶抑制剂的研发。2011年,第一个ALK抑制剂克唑替尼在美国获批用于治疗ALK阳性NSCLC。在初治或化疗经治ALK阳性NSCLC患者中,克唑替尼都能显著延长中位无进展生存(PFS),并较化疗有更高的反应率。然而,由于ALK基因突变或通路的代偿性变化,大部分患者在服用克唑替尼1到2年内会出现耐药。

非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的85%~90%,约2%~7%的NSCLC患者存在间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。ALK重排(或ALK阳性)的发现促进了以ALK为靶点的酪氨酸激酶抑制剂的研发。2011年,第一个ALK抑制剂克唑替尼在美国获批用于治疗ALK阳性NSCLC。在初治或化疗经治ALK阳性NSCLC患者中,克唑替尼都能显著延长中位无进展生存(PFS),并较化疗有更高的反应率。然而,由于ALK基因突变或通路的代偿性变化,大部分患者在服用克唑替尼1到2年内会出现耐药。

第二代ALK抑制剂展现出了更强的对靶点的亲和力,且通过血脑屏障的浓度更高。目前已有两种二代ALK抑制剂被国家药品监督管理局(NMPA)批准用于治疗因克唑替尼耐药或不耐受而进展的ALK阳性NSCLC包括2018年5月获批的塞瑞替尼和2018年8月获批的阿来替尼。

既往塞瑞替尼的临床疗效和安全性证据来自于临床试验,而真实世界的治疗反应和剂量模式尚不明确。本研究调查了美国临床实践中转移性ALK阳性NSCLC患者使用塞瑞替尼的治疗模式、剂量和早期结果。

在一项研究中,目的和设计

本研究旨在评估治疗方案、塞瑞替尼剂量、早期转归、不同剂量的胃肠道不良事件发生率(AE)和食物摄入指导,并对OS进行了分析。

患者纳入标准:原发性NSCLC诊断,分子学检测有ALK重排,诊断原发性NSCLC时至少年满18岁,局晚期或转移性NSCLC接受过克唑替尼治疗,在FDA批准塞瑞替尼上市后(2014年4月29日)任何非临床试验中,克唑替尼之后接受过塞瑞替尼治疗的患者。

研究结果

患者基线特征

研究包括58例ALK阳性NSCLC患者,中位年龄63.2岁,男性41.4%,20.7%既往进行过化疗。患者在克唑替尼平均治疗10.6个月后起始塞瑞替尼,41.4%的患者在克唑替尼治疗期间发生过胃肠道不良反应。在原发性NSCLC诊断时,51.7%的患者从未吸烟,27.6%的人至少在10年前戒烟。67.2%的患者为Ⅳ期NSCLC,94.8%的患者为腺癌。起始塞瑞替尼治疗时,96.6%的患者有远处转移,最常见的是肝脏(60.3%)、骨骼(53.4%)和大脑(37.9%)

不同剂量组特征

70.7%患者接受的塞瑞替尼初始剂量为750 mg/d,19%为600 mg/d,10.3%为450 mg/d。虽然由于样本量小而没有进行统计,但与塞瑞替尼750 mg/d相比,起始600 mg/d和450 mg/d的患者往往年纪偏大、有更多共病、既往更高比例接受过化疗。

不同剂量组总转移灶的数量和ECOG分级存在差异。起始塞瑞替尼750 mg/d的患者中,有56.1%有7个以上转移灶,而塞瑞替尼600 mg/d和450 mg/d组患者中没有一例有如此多的转移灶。有55.2%和34.5%的患者的ECOG分别为1级(能走动的)和2级(轻度失能),750 mg/d组和600 mg/d组ECOG 2级较450 mg/d组更常见。

在起始塞瑞替尼治疗时,50.0%的患者被建议在服用塞瑞替尼前后禁食2小时,17.2%的患者被指导与食物一起服用塞瑞替尼,32.8%的患者没有给予任何与食物相关的指导。450 mg/d组患者有更大比例被建议塞瑞替尼与食物同服。

塞瑞替尼疗效和安全性

尽管起始塞瑞替尼治疗的中位随访时间仅3.8个月,但大多数患者(68.6%)使用塞瑞替尼后都达到了完全或部分缓解,且持续的高反应率与转移灶部位和起始剂量无关塞瑞替尼治疗的中位PFS达到12.9个月(表,图1)。由于随访时间短,许多患者尚未发生进展或死亡。分析显示,塞瑞替尼起始后12个月生存率为84.5%

表 不同亚组的塞瑞替尼疗效分析





图1 塞瑞替尼治疗的PFS




图2 起始塞瑞替尼治疗后的OS分析

在58例使用塞瑞替尼的患者中,17.2%的患者在随访期间报告了胃肠道不良反应。大多数不良反应发生在那些被建议禁食的患者中。在较小剂量塞瑞替尼(600和450 mg/d)与食物同服患者中,没有报告胃肠道不良反应。

在58例患者中,36例(62.1%)患者在末次随访时仍在使用塞瑞替尼,1例患者在塞瑞替尼治疗期间死亡,21例(36.2%)患者停用塞瑞替尼。停用塞瑞替尼的患者中,有6例接受阿来替尼治疗,2例进行化疗,2例进行免疫治疗,11例未接受进一步的抗肿瘤治疗。

讨论

本项回顾性病例研究首次对美国真实世界临床实践中转移性ALK阳性NSCLC患者塞瑞替尼治疗的模式、起始剂量和早期临床转归进行了评估。研究表明,塞瑞替尼治疗转移性ALK阳性NSCLC有效:无论治疗转移部位和初始剂量如何,大多数患者不仅达到了完全或部分缓解,而且始终处于高水平。此外,一个重要的发现是,较小塞瑞替尼初始剂量似乎并未与较低的疗效(完全或部分缓解率)相关

本研究提示,塞瑞替尼较小剂量、与食物同服可能会有更少的胃肠道不良反应,强调了优化塞瑞替尼剂量进而改善生活质量的重要性。

虽然由于研究设计和患者人群差异,本研究与ASCEND-1和ASCEND-2研究无法直接对比(ASCEND-1和ASCEND-2研究中克唑替尼经治患者曾经历过多线治疗),但本研究中观察到的总有效率(69%)高于ASCEND-1(56%)和ASCEND-2(39%)。此外,在这些克唑替尼经治转移性ALK阳性NSCLC患者中,起始塞瑞替尼治疗后的中位PFS(12.9个月)也高于ASCEND-1(6.9个月)和ASCEND-2(5.7个月)研究

本研究通过真实世界的证据证实了塞瑞替尼临床应用的可行性,为临床试验结果补充了必要的信息。

本项真实世界回顾性病例分析研究的早期结果证实,无论转移灶部位和塞瑞替尼起始剂量如何,塞瑞替尼都可有效治疗克唑替尼经治的转移性ALK阳性NSCLC患者。低剂量塞瑞替尼与食物同服可能有更少的胃肠道不良反应,且不影响应答率。

祝:天下所有癌症病人早日康复!

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